GB/T 16886.3-2019 医疗器械生物学评价 第3部分：遗传毒性、致癌性和生殖毒性试验

ICS11.100

C30

中华人民共和国国家标准

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

代替/—

GBT16886.32008

医疗器械生物学评价

:、

第部分遗传毒性致癌性和

3

生殖毒性试验

—

Bioloicalevaluationofmedicaldevices

g

:,

Part3Testsforenotoxicitcarcinoenicitandreroductivetoxicit

gygypy

(:,)

ISO10993-32014IDT

2019-06-04发布2020-01-01实施

国家市场监督管理总局

发布

中国国家标准化管理委员会

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

前言

/《》:

GBT16886医疗器械生物学评价由下列部分组成

———:;

第部分风险管理过程中的评价与试验

1

———:;

第部分动物福利要求

2

———:、;

第部分遗传毒性致癌性和生殖毒性试验

3

———:;

第部分与血液相互作用试验选择

4

———:;

第部分体外细胞毒性试验

5

———:;

第部分植入后局部反应试验

6

———:;

第部分环氧乙烷灭菌残留量

7

———:;

第部分潜在降解产物的定性和定量构架

9

———:;

第部分刺激与皮肤致敏试验

10

———:;

第部分全身毒性试验

11

———:;

第部分样品制备与参照材料

12

———:;

第部分聚合物医疗器械降解产物的定性与定量

13

———:;

第部分陶瓷降解产物的定性与定量

14

———:;

第部分金属与合金降解产物的定性与定量

15

———:;

第部分降解产物与可沥滤物毒代动力学研究设计

16

———:;

第部分可沥滤物允许限量的建立

17

———:;

第部分材料化学表征

18

———:、;

第部分材料物理化学形态学和表面特性表征

19

———:。

第部分医疗器械免疫毒理学试验原则和方法

20

本部分为/的第部分。

GBT168863

本部分按照/—给出的规则起草。

GBT1.12009

/—《:、

本部分代替医疗器械生物学评价第部分遗传毒性致癌性和生殖毒

GBT16886.320083

》。/—,:

性试验与GBT16886.32008相比除编辑性修改外主要技术变化如下

———通过增加体内测试和后续评价改变试验策略;

———“”;

增加附录遗传毒性试验中选择适宜样品制备程序指南

A

———,;

增加进一步的体外和体内试验以评估医疗器械的遗传毒性潜能

———“”;

增加了附录后续评价流程图

B

———“”;

原附录更改为附录植入研究用于致癌性研究的考虑并制定了规范

CE

———“”。

增加了附录体外胚胎毒性试验

F

:《:、

本部分使用翻译法等同采用医疗器械生物学评价第部分遗传毒性致癌

ISO10993-320143

性和生殖毒性试验》。

与本部分中规范性引用的国际文件有一致性对应关系的我国文件如下:

———/—:

医疗器械生物学评价第部分风险管理过程中的评价与试验

GBT16886.120111

(:,)

ISO10993-12009IDT

———/—:(:,)

医疗器械生物学评价第部分动物福利要求

GBT16886.220112ISO10993-22006IDT

———/—:(:

医疗器械生物学评价第部分植入后局部反应试验

GBT16886.620156ISO10993-6

,)

2007IDT

———/—:(

医疗器械生物学评价第部分样品制备与参照材料

GBT16886.12201712ISO10993-

:,)

122012IDT

Ⅰ

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

———/—:(:)

医疗器械生物学评价第部分材料化学表征

GBT16886.18201118ISO10993-182005

。。

请注意本文件的某些内容可能涉及专利本文件的发布机构不承担识别这些专利的责任

本部分由国家药品监督管理局提出。

(/)。

本部分由全国医疗器械生物学评价标准化技术委员会SACTC248归口

:、。

本部分起草单位山东省医疗器械产品质量检验中心四川大学

:、、、、。

本部分主要起草人侯丽孙晓霞梁洁袁暾李秋

本部分所代替标准的历次版本发布情况为:

———/—、/—。

GBT16886.31997GBT16886.32008

Ⅱ

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

引言

,。

医疗器械生物学评价通常以经验为基础对人体安全性方面的关注是推动其发展的动力诸如癌

。,

症或第二代畸形之类的严重和不可逆作用的风险尤其为公众所瞩目在提供安全医疗器械的过程中

。、()

此类风险被最大程度地降至最低有关诱变致癌和生殖危险源的评定是此类风险控制的基本组成

。、,

部分目前遗传毒性致癌性或生殖毒性评定方面的试验方法并非都得到了很好的发展而且在医疗器

械测试中的有效性也未能得到充分确认。

、,

由于在试验样品的尺寸和制备对疾病过程的科学认知和试验确认方面存在较大争议因此现有的

。,,,

方法具有局限性例如目前对固态致癌性的生物学意义知之甚少期望随着科学和医疗技术的进步

。,

将会改变对这些重要的毒理学作用的认识和理解在制定本文件时所推荐的试验方法是诸多方法中

。。

最可被接受的其他替代试验只要在科学上能进行相关安全性评定也是可接受的

,

当需要评价某一具体医疗器械而选择试验时只能对预期的人体应用和器械与各种生物系统之间

,。

潜在的相互作用进行详细的评定这在生殖和发育毒理学领域中尤为重要

/(),

GBT16886的本部分给出了用于检测特殊生物学危险源的试验方法以及试验的选择策略在

()。

有些情况下有助于危险源的识别试验对于接触医疗器械材料的毒理学风险的管理并非总是必要的

,,。

或有用的但在适当时达到最大试验灵敏度还是非常重要的

,、

由于可能出现多种结果以及影响结果的重要因素较多如试验样品接触的程度种属差异以及机械

,。

或物理方面的因素因此需要根据具体情况对结果进行风险评定

Ⅲ

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

医疗器械生物学评价

:、

第部分遗传毒性致癌性和

3

生殖毒性试验

1范围

/、(),

GBT16886的本部分规定了风险估计危险源识别试验的选择和风险管理的策略以及由于接

触医疗器械引起的以下潜在不可逆的生物学作用的可能性:

———遗传毒性;

———致癌性;

———生殖和发育毒性。

、。

本部分适用于对已确定具有潜在的遗传毒性致癌性或生殖毒性的医疗器械进行评价

注:中给出了试验选择指南。

ISO10993-1

2规范性引用文件

。,

下列文件对于本文件的应用是必不可少的凡是注日期的引用文件仅注日期的版本适用于本文

。,()。

件凡是不注日期的引用文件其最新版本包括所有的修改单适用于本文件

:(

医疗器械生物学评价第部分风险管理过程中的评价与试验

ISO10993-11Bioloicalevalua-

g

—:)

tionofmedicaldevicesPart1Evaluationandtestinwithinariskmanaementrocess

ggp

:(

医疗器械生物学评价第部分动物福利要求

ISO10993-22Bioloicalevaluationofmedical

g

—:)

devicesPart2Animalwelfarereuirements

q

:(

医疗器械生物学评价第部分植入后局部反应试验

ISO10993-66Bioloicalevaluationof

g

—:)

medicaldevicesPart6Testsforlocaleffectsafterimlantation

p

:(

医疗器械生物学评价第部分样品制备与参照材料

ISO10993-1212Bioloicalevaluationof

g

—:)

medicaldevicesPart12Samlerearationandreferencematerials

ppp

:(

医疗器械生物学评价第部分材料化学表征

ISO10993-1818Bioloicalevaluationofmedical

g

:)

devices-Part18Chemicalcharacterizationofmaterials

胚胎发育毒性研究()

OECD414PrenatalDevelomentToxicitStud

pyy

一代生殖毒性研究()

OECD415One-GenerationReroductionToxicitStud

pyy

二代生殖毒性研究()

OECD416Two-GenerationReroductionToxicit

py

、(/)

OECD421生殖发育毒性筛选试验ReroductionDevelomentalToxicitScreeninTest

ppyg

致癌性研究()

OECD451CarcinoenicitStudies

gy

、(/)

OECD453慢性毒性致癌性综合研究CombinedChronicToxicitCarcinoenicitStudies

ygy

细菌回复突变试验()

OECD471BacterialReverseMutationTest

体外哺乳动物染色体畸变试验()

OECD473InvitroMammalianChromosomeAberrationTest

用和基因进行的体外哺乳动物细胞基因突变试验(

OECD476HrtXrtInVitroMammalian

pp

)

CellGeneMutationTestsusintheHrtandXrtenes

gppg

体外哺乳动物细胞微核试验()

OECD487InVitroMammalianCellMicronucleusTest

3术语和定义

和界定的以及下列术语和定义适用于本文件。

ISO10993-1ISO10993-12

1

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

3.1

致癌性试验carcinoenicittest

gy

,、()

在实验动物寿命周期的主要阶段医疗器械材料和或浸提液多次接触试验动物以测定其致癌

潜能的试验。

3.2

储能医疗器械ener-deositinmedicaldevice

gypg

、。

靠释放电磁辐射离子辐射或超声起到治疗或诊断作用的器械

:,、。

注不包括输送简单电流的器械如电灸器起搏器或功能性电刺激器

3.3

遗传毒性试验enotoxicittest

gy

、、、

采用哺乳动物或非哺乳动物细胞细菌酵母菌真菌或整体动物测定试验样品是否会引起基因突

、。

变染色体结构畸变以及其他DNA或基因变化的试验

3.4

最大耐受量;

maximumtolerateddoseMTD

,。

在不出现任何不良反应的情况下试验动物可耐受的最大剂量

3.5

生殖和发育毒性试验reroductiveanddevelomentaltoxicittest

ppy

、()。

评价试验样品对生殖功能胚胎形态致畸性以及胎儿和生后早期发育潜在影响的试验

3.6

试验样品制备testsamlerearation

ppp

、、。

将残留物可浸提物可沥滤物或生物可降解器械材料重悬于与该试验系统相容的某一介质中

4试验策略要求

4.1总则

、

ISO10993-1中给出了在整个生物学安全性评价过程中需要考虑的可能引起遗传毒性致癌性和

()。()。

生殖毒性的危险源的情况应在风险评定的基础上对研究这些危险源的试验进行论证在确定器

、:

械是否进行遗传毒性致癌性和生殖毒性试验的风险评定中应包括下列因素

———,,

该器械材料化学成分的分析包括加工过程残留物和降解产物或代谢产物以根据其结构活

-

性关系或以前在化学分类中证明的相关毒性来识别关注的原因;

———,;

如可能考虑毒性反应的机理

———、;

已有与该医疗器械的遗传毒性致癌性和生殖毒性评价的相关信息

———可比材料在相关应用中的先前使用程度;

———(,,

考虑器械终产品残留物的表征程度及它们潜在生物学活性如结构活性关系或相关结果以

-

前的论证);

———接触途径;

———患者群体;

———();

局部植入或使用的部位和全身的接触程度和接触周期

———();

试验结果或不进行试验对风险管理判断的预期影响和

———,

与等同器械比较时接触器械程度或器械尺寸的增加引起的患者预期接触残留物类型和量值

的改变。

[1)]。

通常使用的风险评定工具如TTC可能有助于评价这些因素

)“()”。

1TTC为毒理学关注阈值Thresholdtoxicoloicalconcern的缩略语

g

2

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

,

当器械材料的成分分析提示有关注的化学组分存在但却缺少足够毒理学数据时应考虑对各化学

。,。

物进行试验对各化学物试验应优先于复合材料或浸提液试验这将有助于提高风险估计当一个器

,(,),(

械确定进行试验时应使用器械终产品包括灭菌如适用或终产品的代表性部分或与终产品包括灭

,),。

菌如适用相同加工方式的材料进行试验的决定和试验样品的特性应进行论证并形成文件

,(

试验可能还要在器械的其他状态下进行诸如从器械上产生的摩擦碎片或原位固化的材料如骨水

、),/。

泥黏合剂和聚合前混合物除非毒理学风险评定表明无需关注器械材料的其他状态ISO10993-12

中给出了原位固化器械的指南。

4.2致癌性试验的附加要求

,,:

对于致癌性试验除了外还应说明下列因素

4.1

———(、、、、);

物理特性如颗粒大小和形状孔径大小表面连续性表面状态器械厚度

———、。

遗传毒性植入和其他研究结果

4.3生殖毒性试验的附加要求

,,、/

对于生殖毒性试验除了外还应说明器械与生殖组织胚胎胎儿或生殖细胞的总的直接或间

4.1

接累积接触周期。

/

开展全面的生殖毒性试验还宜基于从器械材料对雄性雌性生殖器官作用的已发表文献或从亚急

/。

性慢性研究对生殖系统的组织病理学研究中获取的任何信息

5遗传毒性试验

5.1总则

,。

在决定进行某项遗传毒性试验之前应考虑ISO10993-1的要求在考虑了4.1~4.3中给出的所

,。

有相关因素后应对试验程序的原理进行论证并形成文件

遗传毒性试验用于检测两类主要的遗传损伤:

———();

基因突变点突变

———[、、()]。

染色体损伤结构畸变如易位小或大缺失和插入染色体数目畸变非整倍体

5.2试验策略

5.2.1总则

。,,

单一试验无法检测出所有相关遗传毒性物质因此通常进行一组体外试验在某些特定条件下还

进行体内试验。

细菌回复突变试验可检测出啮齿动物试验所检测到的大部分遗传毒性致癌原所产生的相关遗传毒

,,。

性改变却检测不出某些特定类别的遗传毒性物质如卤烃类

,

在细菌系统中产生潜在DNA损伤的试验材料与它们在真核细胞中的作用可能不具有相关性因

,,。:

此除非进行论证否则应在哺乳动物细胞试验系统中进行试验常用的几种哺乳动物细胞系统包括

(),

测定总的染色体损伤的系统用于染色体结构和数量异常的体外试验主要测定基因突变的系统

(),[(),

HPRT突变试验以及测定基因突变和诱裂效应的系统小鼠淋巴瘤胸苷激酶tk试验包含集落数

]。。

和大小测定体外染色体损伤和体外小鼠淋巴瘤试验得到一致的结果两个试验结果中一致被认

tk

。,

为具有遗传毒性的化合物在细菌回复突变试验中却产生阴性结果因此在标准的遗传毒性试验组合

,。

中染色体畸变试验和小鼠淋巴瘤试验中任何一个与细菌回复突变试验组合当前都认为是可接受的

tk

5.2.2试验组合

,:

进行遗传毒性试验时试验组合应包括

3

/—/:

GBT16886.32019ISO10993-32014

),,,

aOECD471给出的细菌回复突变试验经修改适用于医疗器械如用器械浸提液进行试验按

/:,;

中第章和以下任何一项

ISOTR10993-3320156

),,

bOECD473给出的体外哺乳动物染色体损伤的细胞遗传评估试验经修改适用于医疗器械按

/:;

中第章或

ISOTR10993-3320157

),(),

给出的体外小鼠淋巴瘤试验包括检测小克隆增殖缓慢和大克隆经修改适

cOECD490tk

,/:;

用于医疗器械按中第章或

ISOTR10993-3320159

),,

dOECD487给出的体外哺乳动物细胞微核试验用于检测染色体损伤和非整倍性经修改适用

,/:。

于医疗器械按中第章

ISOTR10993-3320158

(),

当存在其他相关因素如遗传毒性机理和药物代谢动力学可能影响某一化合物遗传毒作用时经论

。

证后需要考虑进行体内试验在啮齿类动物造血细胞进行的体内染色体损伤试验可包括用OECD475

(

给出的骨髓细胞分析染色体突变或OECD474中给出的用骨髓细胞或外周血红细胞分析微核按

/:中第章或第章)。

ISOTR10993-332015