YY/T 1577-2017 组织工程医疗器械产品 聚合物支架微结构评价指南

ICS11.040.40

C45

中华人民共和国医药行业标准

/—

YYT15772017

组织工程医疗器械产品

聚合物支架微结构评价指南

ㅤㅤㅤㅤ

—

Tissueenineerinmedicaldeviceroducts

ggp

Standarduideformicrostructureofolmericscafforlds

gpy

2017-08-18发布2018-09-01实施

国家食品药品监督管理总局发布

/—

YYT15772017

目次

前言…………………………Ⅰ

1范围………………………1

2规范性引用文件…………………………1

3术语和定义………………1

4概要………………………3

5意义和用途………………3

6成像………………………5

7物理表征…………………8

8性能评价…………………9

()……………

附录A资料性附录组织支架的性能要求11

()………………………

附录B资料性附录孔径的分类12

参考文献……………………13

ㅤㅤㅤㅤ

/—

YYT15772017

组织工程医疗器械产品

聚合物支架微结构评价指南

1范围

,、

本标准给出了用于组织工程医疗产品的聚合物支架多孔材料的评价方法包括评价孔隙尺寸孔径

、、,。

分布孔隙率连通性以及通透性等性能指标时可用的试验方法指南本标准适用于聚合物支架微结

构的评价。

:、。

注这些指标对优化特定应用时的材料结构发展有效的生产工艺路线和提供可靠的质量控制参数是很重要的

2规范性引用文件

。,

下列文件对于本文件的应用是必不可少的凡是注日期的引用文件仅注日期的版本适用于本文

。,()。

件凡是不注日期的引用文件其最新版本包括所有的修改单适用于本文件

/—:

组织工程医疗产品第部分基质及支架的性能和测试

YYT0606.520075

3术语和定义

ㅤㅤㅤㅤ

下列术语和定义适用于本文件。

3.1

生物活性因子bioactiveaent

g

、。

器械含有的器械表面具有的或器械内填充的任何可诱导期望的组织或细胞反应的分子成分

:、。

注生长因子抗生素等都是典型的生物活性因子诱发局部有限生物活性的器械结构成分或降解副产品不属于

生物活性因子。

3.2

()()

盲端孔blindend-ore

p

仅通过一个直径小于其深度的孔口与外表面或可外通的内表面相连通的孔隙。

:)。

注示意图见图2b

3.3

闭孔/

closedcellclosedore

p

固体内与外表面不具有任何连通性的空隙。

3.4

水凝胶hdroel

yg

聚合物链通过化学交联或物理交联形成的开放式含水网络。

3.5

大孔macroore

p

()。

大于100m的孔隙包括空隙空间

μ

:。、、、。

注一般可肉眼观察大孔可允许化学物质生物分子病毒细菌和哺乳动物细胞自由通过对于具有相互连通

,。

孔隙的植入物大孔提供了植入后组织易于长入和微血管形成的空间

1

/—

YYT15772017

3.6

微孔microore

p

()()()。

孔径大于0.1m100nm且小于100m100000nm的孔隙包括空隙空间

μμ

:。、,

注这一孔径范围的孔隙一般可通过常规的光学显微镜观察微孔可允许化学物质生物分子和病毒自由通过但

、/。

控制或减缓细菌哺乳动物细胞和或组织通过通常的微孔孔径包括从细菌到普通哺乳动物细胞可通过的

,。

20m或更小的孔径以及允许组织长入的30m以上的孔径

μμ

3.7

纳米孔隙/

nanoorenanoorosit

ppy

()()()。

孔径大于2nm0.002m且小于100nm0.1m的孔隙包括空隙空间

μμ

:、,、。

注纳米孔隙可控制或减缓化学物质生物分子和病毒通过但绝大多数细菌所有哺乳动物细胞不能通过孔隙

通常的纳米孔隙孔径在可通过病毒的20nm或更小的范围内。

3.8

通透性ermeabilit

py

、。

允许液体微粒或者气体通过某一开放孔隙的能力

3.9

聚合物olmer

py

由特定结构单,。

元通过共价键多次重复链接而成的长链分子包括天然和合成材料

:。

注例如胶原和聚己内酯

3.10

孔隙ore

p

[:()、、]

在固体或凝胶样材料例如由单一或多纤维构成的网状织物纺织支架开孔泡沫塑料水凝胶

,()、。

内可由流体液体或气体填充的向外连通的通道空隙或开放空间

ㅤㅤㅤㅤ

:、。

注孔隙也可称为开孔通孔

3.11

致孔剂oroen

pg

用于在固体内产生孔隙的物质。

:,。,

注例如在有机溶剂溶解的聚合物中加入水溶性粉末在溶剂挥发后通常通过水将致孔剂浸出从而留下多孔结

。。

构致孔剂的比例需要足够高才能确保所有孔隙连通

3.12

孔隙率orosit

py

,(),

多孔材料的特性指标可通过测定多孔材料孔隙体积与表观总体积的比率确定通常以百分比

表示。

3.13

孔隙测量法orometr

py

,。

通过非挥发的润湿性流体在压力下的位移测定相对于流体流动方向上的开孔直径分布的方法

:。

注孔隙测量法一般采用氮吸附法

3.14

孔隙率测量法osimetr

ory

p

(),。

通过非润湿性液体代表物汞在压力下进入有孔材料测定孔隙体积和孔隙大小分布的方法

:。

注孔隙率测量法一般采用压汞法

3.15

支架scaffold

、、、

用于组织替代修复或再生组织的细胞或生物活性因子的迁移结合或输送的一种支持物运输载

体或基质。

2

/—

YYT15772017

3.16

贯通孔throuh-ores

gp

()。

允许流体液体或气体从支架的一侧流动到另一侧的固有或造成的网状通道和空隙

4概要

、、、、

4.1聚合物组织支架的微结构表面化学特性表面形貌在细胞黏附迁移生长和增殖等方面发挥着

。。

重要作用本指南的目的是提供能表征微结构的方法和技术所述技术涉及的范围反映了对于各种力

,,。

学性能不同的材料定量分析其从纳米到亚毫米尺寸范围的孔径和孔径分布以及孔隙率的实际困难

,,(

4.2这些聚合物支架微结构的表征方法和技术与其他表征方法联合使用时例如聚合物化学分析测

),。

定相对分子质量及其分布等指标将有助于组织工程医疗产品支架的优化充分的表征也有助于确保

,,。

支架批次间的一致性评价不同供应商提供的基本材料或为产业化建立规范有效的生产工艺

,

4.3应用本指南描述的技术不能保证支架能发挥设计的预期功能但可能有助于识别成功或失败的

原因。

。,

4.4不必进行本指南所有的试验技术方法的选择取决于所需获取的数据以及支架的物理特性例如

,。

压汞法用于表征软材料时将因为变形而得不到有效结果也不能用于测试含水支架

,,

4.5对于本指南的使用者各种不同的用于支架物理表征的测试技术的适用性简介参见表1但使用者

不必局限于列出的技术方法。

表1支架物理表征指南

ㅤㅤㅤㅤ

表征技术可获取数据相应的标准章条

6.1(电子显微镜)

()

6.2光学显微镜

、;()

显微镜孔隙形状孔径和孔径分布孔隙率6.2.3共聚焦显微镜

()

6.2.4光学相干断层扫描

()

6.2.5光学相干显微镜

、;

射线显微计算机断层摄影孔隙形状孔径和孔径分布孔隙率

X-6.3

、;

磁共振成像孔隙形状孔径和孔径分布孔隙率6.4

、

密度测定法孔隙率孔隙体积7.2

、、、

孔隙率测量法孔隙率孔隙总表面积孔隙直径孔径分布7.3

()、

平均孔径假设孔隙几何形状为圆柱形

孔隙测量法7.4

贯通孔孔径分布

核磁共振孔径及其分布7.5

标记扩散通透性8.2

5意义和用途

,

5.1通过培养的功能化组织来修复体内损伤或病变的组织这提供了除异种移植或同种异体移植之外

。,。

的另一种选择利用患者自身的细胞培养新的组织这种方式有利于减少因免疫系统引起的排斥反应

。,、

其典型的例子是在体外将从受体获取的细胞利用支架进行培养支架的微结构即孔隙的孔隙率平均

3

/—

YYT15772017

,、,。

孔径和孔径分布以及其连通性等对细胞的迁移生长和增殖很重要可参见附录A但支架的优化设

、。

计由于可能使用的材料种类不同的加工方法和处理条件而变得非常复杂上述这些因素都可能影响

、。

支架的表面结构表面化学性质和微结构而这些因素的重要性取决于特定类型细胞在特定时期的特

(、)。

性即细胞行为可因传代次数力学刺激和培养条件而变化

,。

5.2一般通过总体的支架孔隙率和孔径范围来评价组织支架而很少测定孔径分布报告的平均孔径

,。,

及其分布通常是从支架的电子显微镜图像获取的数值在微米范围内支架结构通常很复杂以孔隙形

,。,

状和孔径并不能很好说明其结构特别是在三维尺度上的结构因此单独通过支架的电子显微镜图像

,。

难以定量评价其批次间的微结构变化或系统研究平均孔径和孔径分布对细胞生物学的影响

。

用于表征多孔支架结构的技术及其测定的尺寸范围见图如果要充分表征支架宜利用各种

5.2.11

技术。

由于在不同的应(),()

5.2.2用和行业中术语定义差异巨大可达个数量级孔径的分类和术语见表

32

。(,)

宜标准化国际纯粹与应用化学联合会InternationalUnionofPureandAliedChemistrIUPAC

ppy

(),

的定义与大多数生命科学包括植入物和组织工程通用术语间存在差异其支持性细节论述见表和

2

附录B。

,,

由于文献中还有其他一些定义孔隙的术语因此为了避免混淆宜对用于描述孔隙的术语进行定

。,(),,

义另外取决于孔径测定方法见表和图表中的任何定义都可能变化因此宜同时描述所用

112

的技术方法。

ㅤㅤㅤㅤ

图1充分表征多孔材料所需的各种技术

()。

所列出的技术见表在评价复杂孔隙结构时都有所局限贯通孔和盲端孔的示意图分别见

5.2.31

))。,(),

图和图对于直径有变化的贯通孔孔隙测量法见仅对最窄处灵敏因此与其他的测定技

2a2b7.4

(),。

术例如扫描电子显微镜能在孔隙的不同位置取样相比孔隙直径的测定值较低孔隙测量法的物理

,。

基础在于气体通过材料因此该方法不能测量盲端孔或闭孔基于孔隙测量法获取数据估计的孔隙率

,(),;,

与其他方法例如孔隙率测定法见7.3的不同后者能测量贯通孔和盲端孔与密度测定法的也不同

、。

密度测定法能测定贯通孔盲端孔和闭孔这些差异的明显程度取决于各种不同类型的孔隙和其孔径

。。

所占的比例进一步的研究将有助于指南的提高

4

/—

YYT15772017

表2孔径命名比较

IUPAC定义生命科学定义

描述词

()、、、

用于化学例如固体催化剂用于组织工程医用植入物

、()诊断或生物学过滤处理

冶金地质例如沸石

/()

纳米孔隙纳米孔隙率未定义0.002m~0.1m2nm~100nm

μμ

/()()

微孔微孔孔隙率<2nm<20Å0.1m~100m一般限定在0.1m~20m

μμμμ

介孔()未定义

2nm~50nm20Å~500Å

/()

大孔大孔孔隙率>50nm>500Å>100m

μ

毛细管参见Meer等未定义

y

大毛细管参见Meer等未定义

y

。

5.2.4聚合物支架包括从具力学强度的结构体到柔软的水凝胶而目前构建多孔支架的方法包括但

不限于:

———,。

将溶解在有机溶剂且含有水溶性颗粒致孔剂的聚合物进行浇铸然后进行浸渍

———,,。

通过融化混合不易混合的聚合物然后浸洗出水溶性成分

———,